TD n 5 Univ d'Oran, IGMO : La phagocytose

L'organisme animal s'est doté d'un système qui lui permet de conserver son individualité et son intégrité : c'est le système immunitaire, qui distingue le soi du non-soi et élimine ou neutralise les substances étrangères qui peuvent s'y introduire, en particulier les agents infectieux.
Conserver son intégrité, c'est aussi empêcher que des lésions importantes n'entraînent la fuite du soi dans le milieu extérieur : le système de la coagulation, comme le système immunitaire, participe ainsi au maintien de l'individualité, ce qui explique les relations qui se sont établies entre les deux systèmes.
L'organisme animal tolère cependant la présence de bactéries à la surface de sa peau et de ses muqueuses en établissant des relations de commensalisme, voire de symbiose. Toutefois, ces bactéries peuvent profiter de l'opportunité que leur offre une défaillance du système immunitaire pour provoquer une infection grave appelée infection opportuniste (exemple: infection à Pneumocystis chez les immunodéprimés).

Le système immunitaire assume donc vis-à-vis des bactéries une double fonction :
- contenir les bactéries commensales qui peuvent devenir à l'occasion des bactéries pathogènes opportunistes,
- s'opposer à la pénétration de bactéries virulentes qui sont des bactéries pathogènes spécifiques.
Cette double fonction est assumée par un ensemble de mécanismes de défense constituant l'immunité. On en distingue schématiquement deux types :

L'IMMUNITE NON SPECIFIQUE (INS )
- non spécifique, elle est donc polyvalente,
- elle existe avant tout contact avec l'agent infectieux : sa mise en oeuvre est donc immédiate ,
- quelque soit l'agent infectieux rencontré (virus, bactérie, parasite), le mode d'action est le même : c'est la phagocytose, initiée et entretenue par la réaction inflammatoire.

L'IMMUNITE SPECIFIQUE
- spécifique, elle est donc adaptée à chaque agent infectieux
- elle nécessite une reconnaissance préalable de l'agresseur : sa première mise en oeuvre est par conséquent retardée (phase de latence de la réaction "primaire").
- ses modalités sont variées et font appel à des médiateurs cellulaires, les lymphocytes T et B.
- elle se distingue de l'INS par sa faculté de conserver en mémoire le souvenir de la première agression ; une agression ultérieure par le même agent infectieux entraînera une réponse immunitaire plus rapide, plus affine et plus intense (réaction "anamnestique" ou "secondaire").En fait, immunité non spécifique et immunité spécifique sont intimement liées : leur séparation facilite la distinction mais s'avère très artificielle : il n'existe qu'une immunité...C'est ainsi que l'INS est indispensable à l'activation de l'immunité spécifique en lui présentant les antigènes et qu'en retour les produits de l'immunité spécifique cellulaire et humorale améliorent les performances de l'INS.

Selon une logique toute darwinienne, Metchnikov pensait que les mécanismes d'ingestion que l'on peut observer chez de nombreux êtres unicellulaires (phénomène de phagocytose) pouvaient constituer, chez certains animaux, un type de protection observable au microscope.
Il eut alors l'intuition que les cellules mobiles de l'organisme, comme les macrophages, seraient capables d'ingérer et de digérer des particules et des microbes.
Vers 1890, il appela « immunité naturelle », par opposition à l'immunité acquise, cette première ligne de défense constituée de cellules capables de phagocytose.
La contribution scientifique de Metchnikov ne s'arrête pas là, puisqu'on lui doit aussi d'avoir conçu la réaction inflammatoire comme une première ligne de défense.
Le zoologiste et biologiste russe Ilia Ilitch Metchnikov (1845-1916) établit les bases de l'immunité cellulaire. Il découvrit la phagocytose et reçut le prix Nobel en 1908.



La phagocytose est le processus d’ingestion et de destruction de toute particule étrangère à l’organisme. Ce mécanisme de défense non spécifique est effectué par les phagocytes.

1) Les phagocytes
Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables d’endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose. Parmi eux on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les polynucléaires.

a) Le monocyte
Le monocyte est une cellule sanguine immature de la famille des leucocytes, qui provient de la moelle osseuse. Cette cellule se différencie une fois dans les tissus où elles résideront, et sera ainsi à l’origine des macrophages et des cellules dendritiques.

b) Le macrophage
Le macrophage est la cellule phagocytaire par excellence qui provient de la différenciation des monocytes. Il joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène.
Un des rôles principal des macrophages est le nettoyage de l’organisme, dont des corps apoptotiques et nécrotiques, les poussières et les agents pathogènes. Ils se doivent donc d’être ubiquitaires au sein de l’organisme (tissus conjonctifs, foie, tissus nerveux, poumons, os, rate, …). Les macrophages résidents portent chacun une appellation caractéristique suivant le tissu dans lequel il se trouve : les cellules de Kupffer dans le foie, les cellules microgliales dans les tissus nerveux, les macrophages alvéolaires dans les poumons…
Les macrophages présentent les récepteurs membranaires CD4, B7 et CCR5, pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.

c) La cellule dendritique (CD)
La cellule dendritique est une cellule immunitaire présentant des expansions cytoplasmiques appelées des dendrites, et présente dans l’ensemble des tissus de l’organisme, plus spécifiquement au niveau de l’épiderme et au niveau du thymus. Elle a deux origines, soit myéloïde en dérivant du monocyte, soit lymphoïde.
La cellule dendritique a différent rôle dans la réponse immunitaire :
• Elle joue le rôle de cellule phagocytaire et de cellules présentatrice d’antigène, lui permettant d’activer les lymphocytes (B et T) présents au niveau des organes lymphoïdes secondaires. Elle a donc un rôle principal dans l’activation de la réponse immunitaire adaptative. En effet une fois l’antigène phagocyté et présenté, la cellule dendritique quitte sont lieu de résidence et migre vers les organes lymphoïdes secondaires. Au niveau de l’épiderme elle est capable de s’insérer entre les cellules épithéliales et ceci car elle exprime les mêmes molécules d’adhérences que celles présentent au niveau des jonctions intercellulaires (occludines, …).
Les cellules dendritiques présentent pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les récepteurs membranaires CD4, B7 et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.

d) Les polynucléaires neutrophiles
Sont les plus nombreux dans le sang. Ils ont un rôle principal dans la phagocytose et sont attirés sur le lieu de l’infection par les chimiokines libérées par les macrophages et les autres cellules présentes. Il passe ainsi par diapédèse du vaisseau sanguin où il situe en temps normal, vers les tissus conjonctifs cibles. Contrairement aux autres cellules phagocytaires, les polynucléaires neutrophiles meurent suite à la phagocytose.

voir l'animation phagocytose :http://www.biologieenflash.net/animation.php?ref=bio-0064-2

2) Le mécanisme de phagocytose

Une fois l’agent infectieux dans l’organisme, les modules induits prennent le relai. En effet, une fois reconnu (interaction PRR-PAMP), l’agent infectieux sera phagocyté par une cellule phagocytaire qui sera à l’origine de la formation du signal danger, et qui activera ainsi la réaction inflammatoire à l’endroit où elle est rentrée en contact avec l’agent pathogène. L’activation de la réaction inflammatoire se fera grâce à des cytokines.



Le mécanisme de phagocytose peut être divisé en quatre étapes:
1. Le chimiotactisme: attraction chimique (chimiokines, histamine, kinines, prostaglandines, leucotriènes) des phagocytes vers le foyer d’infection.



2. L’adhésion: fixation du phagocyte sur le corps étranger. La fixation entre les deux se fait par les membranes plasmiques.
3. L’ingestion: les pseudopodes du phagocyte englobent le microorganisme et forment un phagosome (sac vésiculaire).



4. La destruction: le phagosome pénètre dans le cytoplasme du phagocyte et entre en contact avec les lysosomes (vésicules contenant des Enzymes) pour former un phagolysosome. Les lysozymes vont détruire les parois des agents pathogènes. Les bactéries sont détruites dans un intervalle de 10 à 30 min. Les corps résiduel sont rejetés par exocytose.



Les macrophages sont aussi des Cellules Présentatrices d'Antigènes ( CPAg ou CPA). Elles vont présenter cet antigène aux lymphocytes T. Elles participent donc à la réponse immunitaire spécifique.

Exercise
L’immunité non spécifique constitue une première ligne de défense de l’organisme contre les agents étrangers.
1. 1 Citer deux exemples de barrières naturelles limitant la pénétration des éléments étrangers et expliquer leur rôle dans l’immunité non spécifique
1. 2 Le document 1 représente un granulocyte (ou polynucléaire) au cours d’une phase de son activité naturelle dans l’organisme. Nommer le processus montré par le document 1 et le décrire dans son ensemble (des schémas annotés pourront être réalisés).



1.3. Une autre catégorie de cellules présente le même type d’activité. Indiquer leur nom puis préciser pourquoi elles sont importantes dans l’élaboration d’une réponse immunitaire spécifique.